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现在尽管各种抗肿瘤药物和治疗手段不断大量涌现，但耐药或复发仍是绝大多数药物或治疗手段的最终结果，难以达到治愈的目的。前几期凯发k8国际讨论了肿瘤的异质性是癌症治疗的最大障碍或瓶颈之一，以及多靶点靶向性T细胞治疗(ACTL)突破肿瘤异质性瓶颈的机理。此外，造成癌症治疗失败的另一最大障碍或瓶颈就是肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)。ACTL治疗也是突破这一瓶颈的有效利器之一。
以前认为人体内肿瘤细胞的发生和开展依赖人体的大环境,因此抗肿瘤治疗药物或方法基本上按照这个思路进行研发。然而，近年来随着对肿瘤研究的深入，人们发现肿瘤的生存环境并非如此。肿瘤细胞所处的环境是独立的，非常复杂，远超人们的想象。该环境就是指肿瘤微环境 (TME)。
TME是一个高度异质的复杂系统，癌症的TME更为复杂。TME与肿瘤细胞之间存在着密切且持续的相互作用，对肿瘤的发生、开展、转移以及对治疗的反应都至关重要。在TME中除肿瘤细胞外，围绕肿瘤细胞的各种非肿瘤细胞成分主要包括细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)，肿瘤基质细胞以及信号分子三种主要组分。
细胞外基质 (Extracellular Matrix, ECM)是一个由胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸、粘蛋白等大分子构成的复杂网络。ECM不仅给予物理支撑，还顺利获得与细胞相互作用影响细胞行为，并在肿瘤微环境中发生重塑，为肿瘤细胞的转移和侵袭创造条件。ECM在阻挡药物对肿瘤细胞的伤害中发挥重要的作用。最典型的例子就是胰腺癌的治疗。他滨类化疗药物是化疗标准方案的主力。但研究发现胰腺癌的TME中的ECM可以形成他滨类药物难以穿透的网络，从而导致药物失效。又如体外研究中发现化疗药物开始伤害乳腺癌细胞时，ECM快速重塑，使得药物完全不能伤害最活跃的乳腺癌细胞。然而，一些研究发现ECM似乎不能阻挡免疫细胞攻击癌细胞,ACTL治疗中发挥治疗作用的具有抗原靶向性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)也有此现象，可能与ACTL治疗能够杀灭分泌粘蛋白的肿瘤细胞，以及CTL及其辅助细胞分泌的具有强大功能的细胞因子能够穿透ECM这二项机制有关。一些研究发现NK细胞治疗的疗效不尽如人意，可能与NK细胞不能分泌一些重要的细胞因子，无法帮助NK细胞穿透ECM有关。
胰腺癌的TME示意图。各种组分将胰腺癌细胞层层保护。
乳腺癌的TME图像。蓝绿色显示的是乳腺癌细胞，非常致密，占据TME最有利的位置。红色为发挥免疫抑制作用的巨噬细胞。绿色为胶原纤维基质，阻挡药物等对乳腺癌的侵害。
肿瘤基质细胞包括非免疫细胞和免疫细胞。非免疫细胞主要包括非常丰富的肿瘤相关成纤维细胞 (Cancer-Associated Fibroblasts, CAF)和内皮细胞。这些细胞是肿瘤细胞强大的帮凶。能够促进肿瘤血管生成，分泌多种生长因子，为肿瘤细胞给予氧气和营养等有利条件，促进肿瘤细胞的转移，并快速修复或重塑被化疗药物或放疗等破坏的细胞外基质，保护肿瘤细胞。
某种在临床上广泛应用的抗体药物虽然能够有效地破坏肿瘤血管，但临床实践表明该药的疗效持续时间不长或无效。可能的原因是该药不能到达癌症病灶中血管丰富、癌细胞活跃的中心部位，而且在TME中可快速生成或顺利获得“搭桥”方式产生新的血管。ACTL治疗针对的重要靶点之一就是独特存在于肿瘤血管的内皮细胞中的前列腺特异性膜抗原(PSMA)，从而能够精准地破坏肿瘤血管，从根本上彻底破坏TME中肿瘤细胞赖以生存的细胞外基质，发挥同时杀死肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞的双重作用。此外，凯发k8国际的研发团队还发现了存在于CAF细胞中的ACTL治疗针对的靶抗原(靶点)，现在正在研发中，有望为ACTL治疗增添新的利器。
免疫细胞是肿瘤基质细胞重要的组分。TME中的免疫细胞种类繁多，作用复杂且具有两面性。部分T细胞和NK细胞具有抗肿瘤作用，但很多免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞M2型、调节性T细胞和髓源性抑制细胞则被肿瘤细胞诱导，形成免疫抑制环境，帮助肿瘤逃避免疫系统的监视和攻击。
透明肿瘤断层扫描取得的乳腺癌的三维TME图像。绿色为HER2抗原；红色为Ki-67抗原；紫色为PD-L1蛋白；黄色为免疫细胞；青色为内皮细胞。说明TME非常完整，如果从中提取免疫细胞，可能多为发挥免疫抑制作用的细胞。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗的基础就是分离TME中具有抗肿瘤作用的免疫细胞(TIL)，主要是抗原特异性的CTL。在体外扩增，再重新回输患者达到治疗目的。但因TIL细胞来源有限,故难以持续治疗癌症。此外，TME有着高度的独特性和异质性（不同肿瘤类型、患者间以及同一患者的不同的病灶存在差异）以及TIL治疗中发挥作用的CTL基本上针对的是单一靶抗原(靶点)，因此从顺利获得手术切除或活检取得的病灶中分离的TIL，并不一定对体内存在的其它具有高度异质性的病灶中的癌细胞具有杀伤作用。而且免疫抑制环境占据优势的TME不利于TIL发挥治疗作用。因此在TIL治疗前，先用大剂量的化疗药物就是为了达到清除患者体内免疫抑制环境，有利于TIL发挥治疗作用的目的。
ACTL治疗发挥作用的是针对多个靶抗原(多靶点)的CTL，是采用专利技术，顺利获得对从外周血中获取的免疫细胞进行“驯化”而取得的，可持续治疗癌症。所成功培养的CTL及其辅助细胞功能强大，分泌多种高水平的Th1细胞因子，有效穿透TME设置的“障碍”，不需要大剂量化疗药物辅助，而且该CTL针对的是多靶点，从而最大限度地突破了TEM异质性造成的治疗障碍。多年的临床实践证明ACTL是治疗恶性肿瘤的利器。
该名已经对小分子靶向药耐药的晚期非小细胞肺腺癌患者存在明显的肿瘤异质性，TME表现出免疫抑制性特点。针对这些特点，采取针对3个靶抗原(靶点)的ACTL替换治疗，取得明显疗效。
信号分子包括各种生长因子、细胞因子、趋化因子、代谢产物等。这些分子在肿瘤细胞与TEM的其他组分之间传递信号，调控肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成以及免疫反应等。ACTL治疗发挥作用的针对多靶点的CTL在迅速到达TEM后，与回输人体的辅助细胞一起分泌大量而且功能强大的Th1细胞因子对抗有利于肿瘤细胞的信号分子，如TGF-β，而且顺利获得破坏肿瘤血管内皮细胞，穿透ECM，使得CTL发挥其杀灭肿瘤细胞的强大功能。近期研究发现，TME中的信号分子虽然有助于肿瘤细胞生长和转移，但同时对CTL有趋化作用，如同“信号灯”使得CTL如巡航导弹一样精确攻击肿瘤细胞。
在突破肿瘤异质性和肿瘤微环境二大治疗障碍或瓶颈方面，ACTL治疗发挥着重大作用。ACTL技术将不断改进和完善，相续推出与免疫检查点抑制剂联用，加强清除TME的免疫抑制环境。ACTL交替治疗，实现了治疗靶点的交替循环，加强突破TME障碍和肿瘤异质性，提高杀伤肿瘤细胞的能力。不断完善的ACTL治疗技术能够更加有效地治疗肿瘤，造福广大癌症患者。
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